絶食と癌：分子メカニズムと臨床応用

by アレックス・ヒメネス博士 | 断食

アレッシオ ネンチョーニ、イレーネ カッファ、サルヴァトーレ コルテッリーノ & バルター・D・ロンゴ

要約 | 癌細胞の栄養欠乏に対する脆弱性と特定の代謝産物への依存性は、癌の新たな特徴となっています。 絶食または断食模倣食（FMD）は、成長因子と代謝産物レベルの大幅な変化を引き起こし、がん細胞の適応および生存能力を低下させる環境を生成し、それによってがん治療の効果を向上させます。 さらに、絶食または口蹄疫は、癌細胞ではなく正常細胞の化学療法に対する抵抗性を高め、正常組織の再生を促進するため、有害で潜在的に生命を脅かす治療の副作用を防ぐのに役立つ可能性があります。 絶食は患者にはほとんど耐えられませんが、動物実験と臨床研究の両方で、低カロリー口蹄疫のサイクルは実行可能であり、全体的に安全であることが示されています。 治療中に発生した有害事象および有効性の転帰に対する絶食または口蹄疫の影響を評価するいくつかの臨床試験が進行中です。 私たちは、口蹄疫と化学療法、免疫療法、またはその他の治療法との組み合わせが、治療効果を高め、耐性獲得を防ぎ、副作用を軽減するための潜在的に有望な戦略であると提案します。

食事およびライフスタイル関連の要因は、がんの発症リスクの重要な決定要因である、特定のがんは他のがんよりも食習慣に大きく依存します1。9。 この概念と一致して、米国では肥満ががん関連死亡全体の 14% ～ 20% を占めると推定されています。 州7、 発症リスクを軽減するための栄養と身体活動に関するガイドラインにつながる がん６． さらに、正常組織ではなく癌細胞が抗増殖シグナルに従わない傾向（発がん性変異による）10 と、絶食条件に適切に適応できない11,12という新たな傾向を考慮すると、次のような可能性への関心が高まっている。特定のカロリー制限食は、抗がん剤の有効性と忍容性を高める手段として、がん予防、さらにはおそらくがん治療にも不可欠な部分になる可能性があります11-13。

過去 14,15 年間、私たちはがん治療における前例のない変化と目覚ましい進歩を目の当たりにしてきましたが XNUMX、より効果的で、おそらくは 治癒的アプローチ for 腫瘍 だけでなく、同じくらい重要なのは、がん治療の副作用を軽減する戦略についてもです15,16。 治療中に発生した有害事象 (TEAE) の問題は、腫瘍内科における主要な障害の 15,16 つです XNUMX。 実際、多くのがん患者はがん治療の急性および/または長期の副作用を経験しており、入院や積極的な治療（抗生物質、 造血系 成長因子 & 輸血など）、彼らの生活の質に重大な影響を及ぼします（たとえば、 化学療法誘発 末梢神経障害）16． したがって、効果的な毒性軽減戦略が正当化され、医療、社会、経済に大きな影響を与えることが期待されています 15,16。

絶食により、健康な細胞はゆっくりとした分裂と高度に保護されたモードに入るよう強制され、抗がん剤由来の有毒な攻撃から細胞を保護すると同時に、さまざまな種類のがん細胞がこれらの治療法に対して感受性を高めます11,12,17、XNUMX、XNUMX。 この発見は、単一の食事介入が、がん治療の異なる、そして同様に重要な側面に対処するのに役立つ可能性があることを示唆しています。

このオピニオン記事では、TEAE を鈍化させるだけでなく、がんの予防と治療のために断食または断食模倣食 (FMD) を使用する生物学的根拠について説明します。 また、この実験的アプローチ 18,19 と、絶食または口蹄疫をがん患者に適用した公表済みおよび進行中の臨床研究の注意点についても説明します。

全身および細胞の絶食反応

断食は、主に脂肪組織から、一部は筋肉から放出される炭素源を使用してエネルギーと代謝産物を生成できるモードへの切り替えに関連する多くの代謝経路の活動の変化をもたらします。 循環ホルモンと代謝産物のレベルの変化は、細胞分裂の減少につながり、 代謝活性 正常細胞を保護し、最終的には化学療法による損傷から細胞を保護します11,12、XNUMX。 がん細胞は、これらの飢餓状態によって決定される増殖抑制命令に従わないことにより、正常細胞とは逆の反応を示し、したがって化学療法や他のがん治療に対して感作される可能性があります。

断食に対する全身反応

絶食に対する反応は、グルコース、インスリン、グルカゴン、成長ホルモン (GH)、IGF1、グルココルチコイドの循環レベルによって部分的に調整されます。 & アドレナリン。 通常6～24時間続く吸収後の最初の段階では、インスリンレベルが低下し始め、グルカゴンレベルが上昇し、肝臓のグリコーゲン貯蔵量（約24時間後に使い果たされる）の分解と、その結果としてのエネルギーとしてのグルコースの放出が促進されます。

グルカゴンと低レベルのインスリンも、トリグリセリド（主に脂肪組織に蓄えられている）のグリセロールと遊離脂肪酸への分解を刺激します。 絶食中、ほとんどの組織はエネルギーとして脂肪酸を利用しますが、脳はグルコースと肝細胞によって生成されるケトン体に依存します（ケトン体は、脂肪酸のα酸化から生成されるアセチルCoAまたはケト生成アミノ酸から生成されます）。 断食のケトジェニック段階では、ケトン体はミリモル範囲の濃度に達し、通常は断食の開始から 2 ～ 3 日後に始まります。 ケトン体は脂肪由来のグリセロールやアミノ酸とともに糖新生を促進し、主に脳で利用される約 4 mM (dl あたり 70 mg) の濃度にグルコース レベルを維持します。

グルココルチコイドとアドレナリンも、代謝適応を方向づけるのに貢献します。 断食、血糖値の維持を助け、脂肪分解を刺激します20,21。 特に、絶食は少なくとも一時的に GH レベルを上昇させる可能性がありますが (糖新生と脂肪分解を増加させ、末梢のグルコース取り込みを減少させるため)、絶食は IGF1 レベルを低下させます。 さらに、絶食条件下では、IGF1 の生物学的活性は、循環している IGF1 に結合して、対応する細胞表面受容体との相互作用を妨げるインスリン様成長因子結合タンパク質 1 (IGFBP1) のレベルの増加によって部分的に抑制されます 22。

最後に、絶食は、主に脂肪細胞によって作られ、空腹感を抑制するホルモンである循環レプチンのレベルを低下させる一方で、脂肪酸の分解を増加させるアディポネクチンのレベルを増加させます23,24。 したがって、結論として、絶食に対する哺乳類の全身反応の特徴は、低レベルのグルコースおよびインスリン、高レベルのグルカゴンおよびケトン体、低レベルのIGF1およびレプチン、および高レベルのアディポネクチンである。

絶食に対する細胞の反応

絶食に対する健康な細胞の反応は進化的に保存されており、細胞保護をもたらし、少なくともモデル生物では寿命と健康寿命を延ばすことが示されています12,22,25。 IGF31 シグナル伝達 カスケードが鍵です シグナル伝達 細胞レベルでの絶食の影響の媒介に関与する経路。 通常の栄養下では、タンパク質の消費とアミノ酸レベルの増加により、IGF1 レベルが増加し、AKT および mTOR 活性が刺激され、それによってタンパク質合成が促進されます。 逆に、絶食中は IGF1 レベルと下流シグナル伝達が低下し、AKT を介した哺乳動物 FOXO 転写因子の阻害が減少し、これらの転写因子が遺伝子をトランス活性化できるようになり、ヘムオキシゲナーゼ 1 (HO1)、スーパーオキシドジスムターゼ ( SOD) と抗酸化作用および保護効果のあるカタラーゼ32～34。 高グルコースレベルはプロテインキナーゼ A (PKA) を刺激します シグナル伝達これは、マスターエネルギーセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）35を負に制御し、その結果、ストレス耐性転写因子早期成長応答タンパク質1（EGR1）（酵母におけるMsn2および/またはMsn4）の発現を妨げます26,36。

絶食とその結果生じるグルコース制限は、PKA 活性を阻害し、AMPK 活性を増加させ、EGR1 を活性化することで、心筋における効果を含む細胞保護効果を達成します 22,25,26。 最後に、絶食と口蹄疫（その構成については下記を参照）は、分子メカニズムによる再生効果（ボックス 1）を促進する能力も持っています。その一部は、オートファジーの増加やサーチュイン活性の誘導など、がんに関係していると考えられています22,37。49 。

がん口蹄疫に対する食事療法のアプローチ

腫瘍学において前臨床および臨床の両方でより広範囲に研究されている断食に基づく食事アプローチには、水断食（水を除くすべての飲食物を絶つこと）および口蹄疫11,12,17,25,26,50、60、1、48、XNUMX、XNUMX�XNUMXが含まれます（表XNUMX)。 予備的な臨床データは、化学療法による健康な組織への DNA 損傷の防止や健康な組織の維持の促進など、腫瘍学において臨床的に意味のある効果を達成するには、少なくとも XNUMX 時間の絶食が必要な可能性があることを示しています。 患者 化学療法中の生活の質52,53,61、XNUMX、XNUMX。

しかし、ほとんどの患者は水断食を拒否するか、完了することが困難であり、それに伴うカロリーと微量栄養素の欠乏の拡大による潜在的なリスクを正当化するのは困難です。 FMD は医学的に設計された食事療法で、カロリー (通常 300 日あたり 1,100 ～ 22,61,62 kcal)、糖分、タンパク質が非常に低く、水のみの断食の効果の多くを再現しますが、患者のコンプライアンスが向上し、栄養リスクが軽減されます 3。 5. 口蹄疫の間、患者は通常、無制限の水、標準化された少量の野菜スープ、スープ、ジュース、ナッツバー、ハーブティー、および微量栄養素のサプリメントを摂取します。 一般に健康な被験者を対象とした、1 日間の口蹄疫を月 62 サイクル行う臨床研究では、食事の耐容性が良好で、体幹脂肪、体脂肪、血圧、IGF3 レベルが減少しました 4。 以前および進行中の腫瘍学臨床試験では、例えば化学療法レジメンと組み合わせて、絶食または口蹄疫は通常 1 ～ 5 週間ごとに投与され、その期間は 52,53,58,61,63 ～ 68 日の範囲でした3。 。 重要なことに、この研究では重篤な有害事象（有害事象の共通用語基準によるとレベル G52,53,58,61 以上）は報告されていません XNUMX、XNUMX、XNUMX、XNUMX。

ケトジェニックダイエット

ケトジェニックダイエット (KD) は、通常のカロリー、高脂肪、低炭水化物の食事療法です69,70。 古典的な KD では、脂肪の重量と炭水化物とタンパク質の合計重量の比は 4:1 です。 注目すべきことに、口蹄疫は脂肪含有量が高く、循環ケトン体のレベルの大幅な上昇（0.5 リットルあたり約 1 ミリモル）を引き起こす能力があるため、ケトン生成性でもあります。 ヒトでは、KD は IGF20 とインスリンのレベルを（ベースライン値から 71% 以上）低下させることもありますが、これらの効果は食事中の炭水化物とタンパク質のレベルと種類によって影響を受けます 4.4。 KD は血糖値を低下させる可能性がありますが、通常は正常範囲内 (つまり、71 リットルあたり > XNUMX mmol) 内に留まります XNUMX。

特に、KD は、PI3K 阻害剤に反応して通常起こるグルコースとインスリンの増加を防ぐのに効果的である可能性があり、これはその有効性を制限することが提案されています 72。 伝統的に、KD は主に小児の難治性てんかんの治療に使用されてきました69。 マウスモデルでは、KD は、特に膠芽腫において抗がん効果を誘発します 70,72-86。 臨床研究は、KD が癌患者に単剤として使用された場合、おそらく実質的な治療活性を持たないことを示しており、これらの食事療法の潜在的な利点は、化学療法、放射線療法、抗血管新生治療、PI3K 阻害剤などの他のアプローチと組み合わせて追求されるべきであることを示唆しています。 & 口蹄疫72,73、XNUMX。

KD は末梢神経と海馬において神経保護効果があると報告されています 87,88。 しかし、KD にも絶食や口蹄疫と同様の再生効果があるかどうか (Box 1)、また KD が化学療法の毒性から生きている哺乳類を守るために使用できるかどうかはまだ確立されていません。 特に、絶食または口蹄疫の再生効果は、細胞成分の破壊と多くの細胞の死を伴う飢餓反応モードと、細胞と組織が再構築される再摂食期間からの切り替えによって最大化されるようです22。 KD は強制的に飢餓モードに入らず、細胞内成分や組織の大きな破壊を促進せず、再摂取期間を含まないため、口蹄疫の再摂取中に観察される種類の協調的な再生を引き起こす可能性は低いです。

カロリー制限

慢性的なカロリー制限（CR）や特定のアミノ酸が欠乏した食事は定期的な断食とは大きく異なりますが、多かれ少なかれ選択的な栄養素の制限という点では断食や口蹄疫と共通しており、抗がん効果もあります81,89-112。 CR では通常、標準的な体重を維持できる標準カロリー摂取量からエネルギー摂取量を慢性的に 20 ～ 30% 削減する必要があります 113,114。 これは、霊長類を含むモデル生物における心血管の危険因子とがんの発生率を減らすのに非常に効果的です108,109,114、XNUMX、XNUMX。

しかし、CR は、外見の変化、冷え性の増加、体力の低下、月経不順、不妊症、性欲の喪失、骨粗鬆症、創傷治癒の遅れ、食べ物への執着、過敏症、うつ病などの副作用を引き起こす可能性があります。 がん患者では、がんが栄養失調を悪化させる可能性や、除脂肪体重の過剰な減少を避けることができないのではないかという大きな懸念があります18,113-116。 CR は空腹時血糖値を低下させますが、血糖値は正常範囲内に留まります 114。 ヒトでは、適度なタンパク質制限も実施しない限り、慢性 CR は IGF1 レベルに影響を与えません 117。

研究では、パネート細胞におけるmTORC1シグナル伝達を減少させることにより、CRが幹細胞の機能を増強し、また予備の腸幹細胞をDNA損傷から保護することが示されている118,119が、他の臓器における再生促進効果もCRによって誘発されるかどうかは不明である。 したがって、利用可能なデータは、絶食と口蹄疫が、KD や CR によって引き起こされるものよりも独特で、おそらくより強力な代謝、再生、保護プロファイルを作り出すことを示唆しています。

絶食と口蹄疫の治療: ホルモンと代謝産物レベルへの影響

絶食に応じて通常観察される循環ホルモンおよび代謝産物のレベルの変化の多くは、抗腫瘍効果を発揮する能力（つまり、グルコース、IGF1、インスリンおよびレプチンのレベルの低下、およびアディポネクチンのレベルの増加）23,120,121、および/または副作用から健康な組織を保護する能力（つまり、IGF1およびグルコースのレベルの低下）を提供します。 ケトン体はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害できるため、絶食誘発性のケトン体の増加は、エピジェネティックなメカニズムを通じて腫瘍の増殖を遅らせ、分化を促進するのに役立つ可能性があります122。

しかし、ケトン体アセト酢酸は、変異した BRAF123 を持つ黒色腫などの特定の腫瘍の増殖を抑制するのではなく、促進することが示されています。 絶食と口蹄疫の癌に対する有益な効果における役割について最も強力な証拠がある変化は、IGF1 とグルコースのレベルの低下です。 分子レベルでは、絶食またはFMDはIGF1R・AKT・mTOR・S6KおよびcAMP・PKAシグナル伝達を含む細胞内シグナル伝達カスケードを減少させ、オートファジーを増加させ、正常細胞のストレス耐性を助け、抗がん免疫を促進します25,29,56,124

差次的ストレス耐性: 化学療法の忍容性の向上

Ras や Sch9 (哺乳動物 S6K の機能的オルソログ) などのいくつかの酵母癌遺伝子オルソログは、モデル生物のストレス耐性を低下させることができます 27,28。 さらに、IGF1R、RAS、PI3KCA、AKT を活性化する変異、または PTEN を不活性化する変異が、ヒトの癌の大部分に存在します10。 これらを総合すると、飢餓は、化学療法を含む細胞ストレス因子に耐える能力の点で、癌​​細胞と正常細胞に逆の効果を引き起こすという仮説につながりました。 つまり、飢餓は次のような事態を引き起こす可能性があります。 差動 正常細胞とがん細胞間のストレス耐性 (DSR)。

DSR仮説によると、正常細胞は、増殖に関連する遺伝子やリボソーム生合成および/または集合遺伝子をダウンレギュレートすることによって飢餓に応答し、これにより細胞が自己維持モードに入るように強制され、化学療法、放射線療法、その他の有毒物質によって引き起こされる損傷から細胞が保護されます。 対照的に、がん細胞では、この自己維持モードは発がん性変化によって妨げられ、ストレス応答経路の構成的阻害が引き起こされます 12 (図 1)。 DSR モデルと一致し、短期的な飢餓または癌原遺伝子の欠失 相同体 （つまり、Sch9、またはSch9とRas2の両方）は、構成的に活性な癌遺伝子を発現する酵母細胞と比較して、酸化ストレスまたは化学療法薬に対する出芽酵母の保護を最大100倍増加させました。 対応 ラス2ヴァル19。

同様の結果が哺乳類細胞でも得られました。低グルコース培地への曝露は、マウス初代グリア細胞を過酸化水素またはシクロホスファミド（酸化促進性化学療法剤）による毒性から保護しましたが、マウス、ラット、ヒトの神経膠腫および神経芽腫の癌細胞株は保護しませんでした。 これらの観察と一致して、 2日 絶食は、非絶食マウスと比較して、高用量エトポシドで治療されたマウスの生存を効果的に延長し、神経芽腫の生存を延長しました。 同種移植片含有 マウスと非絶食腫瘍担持マウスとの比較12。

その後の研究では、絶食に応答してIGF1シグナル伝達が減少すると、原発グリア細胞とニューロンはシクロホスファミドや酸化促進化合物から保護されるが、神経膠腫細胞や神経芽腫細胞は保護されず、マウス胎児線維芽細胞はドキソルビシンから保護されることが判明した29。 肝 IGF1 欠損 (LID) マウスは、肝臓 Igf1 遺伝子を条件的に欠失させたトランスジェニック動物で、循環 IGF70 レベル (マウスの 80 時間絶食で達成されるレベルと同様のレベル) が 1 ～ 72% 低下する 29,125 。ドキソルビシンを含むXNUMX種類の化学療法薬のうちXNUMX種類が検査された。

組織学研究では、ドキソルビシンで治療した対照マウスのみにドキソルビシン誘発性心筋症の兆候が示されましたが、LID マウスでは示されませんでした。 ドキソルビシンで治療した黒色腫担持動物を用いた実験では、対照マウスとLIDマウスの間で疾患の進行に関する差異は観察されず、IGF1レベルの低下によりがん細胞が化学療法から保護されなかったことを示した。 さらに、やはり、腫瘍を有する LID マウスは、ドキソルビシンの毒性に耐える能力により、対照動物と比較して顕著な生存上の利点を示しました 29。 したがって、全体として、これらの結果は、IGF1 ダウンレギュレーションが絶食により化学療法忍容性を高める重要なメカニズムであることを裏付けました。

デキサメタゾンと mTOR 阻害剤はいずれも、制吐薬としての効果や、制吐薬としての効果のため、がん治療に広く使用されています。 抗アレルギー薬 （つまり、コルチコステロイド）またはそれらの 抗腫瘍 特性 (つまり、コルチコステロイドと mTOR 阻害剤)。 ただし、主な、頻繁に用量制限となる副作用の XNUMX つは次のとおりです。 高血糖。 グルコース-cAMP-PKAが増加するという概念と一致 シグナル伝達 化学療法薬の毒性に対する耐性を低下させる12,26,126、両方ともデキサメタゾン & ラパマイシンは、マウス心筋細胞およびマウスにおけるドキソルビシンの毒性を増加させます26。 興味深いことに、絶食またはインスリン注射によって循環グルコースレベルを低下させることによって、そのような毒性を逆転させることが可能でした26。

これらの介入は PKA 活性を低下させる一方で AMPK 活性を増加させ、それによって EGR1 を活性化します。これは、cAMP® PKA シグナル伝達が EGR1 を介して絶食誘発性 DSR を媒介することを示しています (参考文献 26)。 EGR1 は、心臓組織における心房性ナトリウム利尿ペプチド (ANP) や B 型ナトリウム利尿ペプチド (BNP) などの心臓保護ペプチドの発現も促進し、ドキソルビシンに対する耐性に寄与します。 さらに、絶食および/または口蹄疫は、オートファジーを促進することでドキソルビシン誘発性心筋症からマウスを保護する可能性があり、オートファジーは、機能不全のミトコンドリアの除去および有毒な凝集体の除去を通じて活性酸素種（ROS）の産生を減少させ、細胞の健康を促進する可能性があります。

化学療法誘発性の細胞毒性を軽減し、化学療法を受けたマウスの生存率を高めることに加えて、絶食サイクルは骨髄再生を誘導し、PKA 関連および IGF1 関連の様式でシクロホスファミドによって引き起こされる免疫抑制を防ぎます 25。 したがって、説得力のある前臨床結果は、絶食と口蹄疫が化学療法の忍容性を高め、重大な副作用を回避する可能性を示しています。 初期の臨床データはこの可能性をさらに裏付けるものであるため、これらの前臨床研究は、TEAE を主要評価項目とするランダム化臨床試験で口蹄疫を評価するための強力な理論的根拠を構築します。

差次的ストレス感作：がん細胞の死を増加させる

断食や口蹄疫を含むほとんどの食事介入は、単独で使用した場合、がんの進行に対する効果が限定的です。 示差的ストレス感作（DSS）仮説によれば、絶食または口蹄疫と 11,12 回目の治療を組み合わせる方がはるかに有望です XNUMX。 この仮説は、がん細胞は限られた酸素濃度と栄養素濃度に適応することができるが、多くの種類のがん細胞は、たとえば絶食と化学療法の組み合わせによって生じる栄養欠乏および有毒な環境では生存を可能にするような変化を実行することができない、と予測しています。 乳がん、黒色腫の初期実験 & 神経膠腫細胞は、絶食に応答して、増殖関連遺伝子またはリボソーム生合成および集合遺伝子の発現が逆説的に増加することを発見しました 11,12。 このような変化には、予期せぬ AKT および S6K の活性化、ROS および DNA 損傷を引き起こす傾向が伴い、 感作 DNA 損傷薬（DSS 経由）11.

私たちは、絶食や口蹄疫によって引き起こされるIGF1や血糖値の低下などの変化した状態に対するがん細胞のこのような不適切な反応が、がんの根底にある重要なメカニズムであると考えています。 抗腫瘍 これらの食事介入の特性と、正常細胞と悪性細胞に対する抗がん治療の効果を区別するための潜在的な有用性11,12、1（図XNUMX）。 DSS 仮説と一致すると、断食または口蹄疫の定期的なサイクルは、多くの種類の口蹄疫の成長を遅らせるのに十分です。 腫瘍 マウスでは固形腫瘍細胞株からリンパ性白血病細胞に至るまでの細胞を培養し、最も重要なこととして、化学療法、放射線療法、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対するがん細胞の感受性を高めます11,17,22,25,50,54。 57,59,60,124,127,128、XNUMX、XNUMX、XNUMX、XNUMX。

絶食または口蹄疫は、グルコースの利用可能性を低下させ、脂肪酸のα酸化を増加させることにより、がん細胞における好気性解糖系（ヴァールブルグ効果）からミトコンドリアの酸化的リン酸化への切り替えを促進することもできます。これは、最も栄養の乏しい環境でがん細胞の増殖を維持するために必要です50（図2）。 この切り替えは、ミトコンドリアの呼吸活動の増加の結果として ROS 産生の増加につながり 11、解糖およびペントースリン酸経路からのグルタチオン合成の減少による細胞の酸化還元電位の低下も関与している可能性があります 50。 ROS の増加と抗酸化保護の低下の複合効果により、がん細胞の酸化ストレスが高まり、化学療法の活性が増幅されます。 特に、高乳酸産生によって示される高い解糖活性は、いくつかの種類の癌における悪性度および転移性向を予測するため、絶食または口蹄疫の抗ヴァールブルク効果は、悪性度および転移性の癌に対して特に有効である可能性がある。

代謝の変化とは別に、絶食または口蹄疫は、膵臓がん細胞の DSS を促進する可能性のある他の変化を引き起こします。 断食により発現レベルが増加します。 平衡的な ヌクレオシドトランスポーター 1 (ENT1) は、原形質膜を通過するゲムシタビンのトランスポーターであり、この薬剤の活性の向上につながります 128。 乳がん細胞では、絶食により、SUMO2 および/または SUMO3 を介した REV1、DNA ポリメラーゼ、および p53 結合タンパク質の修飾が引き起こされます 127。 この修飾により、REV1 の p53 阻害能力が低下し、p53 を介したアポトーシス促進遺伝子の転写が増加し、最終的には癌細胞の死滅につながります (図 2)。 絶食はまた、MAPK シグナル伝達阻害を強化し、それによって E2F 転写因子依存性遺伝子発現をブロックするだけでなく、グルコース取り込みを減少させることによって、一般的に投与される TKI のがん細胞の増殖および/または死を止める能力も高めます 17,54。

最後に、絶食はレプチン受容体とその下流を上方制御する可能性があります。 シグナル伝達 タンパク質 PR/SET ドメイン 1 (PRDM1) を介して B 細胞および T 細胞の急性リンパ芽球性リンパ球性炎症の開始を阻害し、進行を逆転させます。 白血病 (すべて)、ただし急性骨髄性ではない 白血病 (AML)55. 興味深いことに、独立した研究では、B細胞前駆細胞は、転写因子PAX5およびIKZF1によって課せられるグルコースおよびエネルギー供給の慢性的な制限状態を示すことが証明された(参考文献130)。 これら 80 つのタンパク質をコードする遺伝子の変異は、プレ B 細胞 ALL の症例の 5% 以上に存在し、グルコースの取り込みと ATP レベルを増加させることが示されています。 しかし、preB-ALL 細胞で PAX1 と IKZFXNUMX を再構成すると、エネルギー危機と細胞の終焉が起こりました。 以前の研究と合わせて考えると、この研究は、ALLが断食によって課される栄養とエネルギーの制限に敏感である可能性があることを示しており、おそらく断食または口蹄疫の有効性をテストするための優れた臨床候補を示しています。

特に、AML29を含む多くのがん細胞型は、絶食や口蹄疫によって引き起こされる代謝変化を回避することで耐性を獲得できる可能性が高く、多くのがんの特徴である代謝の不均一性によってその可能性はさらに高まる129。 したがって、近い将来の主な目標は、バイオマーカーを用いて、これらの食事療法の影響を最も受けやすい癌の種類を特定することになるでしょう。 一方で、標準療法と組み合わせた場合、絶食または口蹄疫は癌マウスモデルで耐性獲得をもたらすことはほとんどなく、化学療法と組み合わせた絶食に対する耐性も in vitro 研究ではまれであり、以下のような治療法を特定することの重要性を強調しています。口蹄疫と組み合わせると、正常細胞や組織に対する毒性は最小限でありながら、癌細胞に対して強力な毒性効果をもたらします11,17,50,55～57,59,124。

絶食または口蹄疫による抗腫瘍免疫の強化

最近のデータは、絶食または口蹄疫そのものが、さらには化学療法と組み合わせると、リンパ前駆細胞の拡大を引き起こし、 腫瘍 さまざまなメカニズムによる免疫攻撃25,56,60,124、1、1、124,131。 FMD は、酸化損傷やアポトーシスに対する保護を与えるタンパク質である HO1 の発現を in vivo でがん細胞で減少させましたが、正常細胞では HO8 発現を上方制御しました 124。 がん細胞における HO2 の下方制御は、CD56+ 腫瘍浸潤リンパ球依存性細胞毒性を増加させることによって FMD 誘発化学感作を媒介します。これは制御性 T 細胞の下方制御によって促進される可能性があります 2 (図 73)。 絶食または口蹄疫およびCR模倣薬が抗がん免疫監視を改善する能力を確認した別の研究は、絶食または口蹄疫の抗がん効果がオートファジー能のあるがんには適用されるが、オートファジー欠損がんには適用されない可能性を示唆している60。 最後に、マウス結腸癌モデルにおける 73 週間の隔日絶食に関する最近の研究では、断食が癌細胞のオートファジーを活性化することにより CD2 発現を下方制御し、その結果癌細胞による免疫抑制性アデノシンの産生を減少させることが示されました 2。 最終的に、絶食によるCD132の下方制御は、マクロファージのMXNUMX免疫抑制表現型への移行を防ぐことが示されました（図XNUMX）。 これらの研究に基づいて、口蹄疫は、免疫チェックポイント阻害剤XNUMX、がんワクチン、またはその他の免疫チェックポイント阻害剤の代わりに、またはそれと組み合わせて特に有用である可能性があると推測するのは魅力的です。 抗腫瘍 一部の従来の化学療法を含む免疫。

マウスモデルにおける抗がん食

全体として、転移性癌モデルを含む動物癌モデルにおける絶食または口蹄疫の前臨床研究の結果（表 2）は、定期的な絶食または口蹄疫が多面的な抗癌効果を達成し、保護効果と再生効果を発揮しながら化学療法剤と TKI の活性を増強することを示しています。複数の臓器で 22,25。 絶食や口蹄疫を行わずに同じ効果を達成するには、最初に特定し、次に複数の効果的で高価で頻繁に有毒な薬物を使用する必要があり、おそらく健康な細胞保護を誘導する利点がないでしょう。 少なくとも11,59件の研究で、化学療法と組み合わせた絶食が、治療を受けた動物の一貫した割合で完全な腫瘍退縮または長期生存を達成できる唯一の介入であることが証明されたことは注目に値するXNUMX。

慢性KDはまた、 腫瘍 特に脳腫瘍マウスモデルにおいて、単剤療法として使用した場合の成長遅延効果77,78,80～82,84,134。 慢性 KD で維持されたマウスの神経膠腫では、低酸素マーカーである炭酸脱水酵素 9 と低酸素誘導因子 1? の発現が減少し、核因子 - β B 活性化が減少し、血管マーカー発現 (つまり、血管内皮増殖因子受容体 2、マトリックスメタロプロテイナーゼ 2 およびビメンチン）86。 神経膠腫の頭蓋内マウスモデルでは、KDを与えられたマウスは増加を示しました。 腫瘍反応性 主に CD8+ T 細胞によって媒介される自然免疫応答と適応免疫応答 79。 KD は、神経膠腫、肺がんにおけるカルボプラチン、シクロホスファミド、および放射線療法の活性を改善することが示されました。 & 神経芽腫マウスモデル73～75,135。 さらに、最近の研究では、KD が PI3K 阻害剤と組み合わせると非常に有用である可能性があることが示されています 72。 インスリンをブロックすることで シグナル伝達、これらの薬剤は肝臓でのグリコーゲンの分解を促進し、一過性の症状を引き起こす骨格筋でのグルコースの取り込みを防ぎます。 高血糖 そして膵臓からの代償性インスリン放出（「インスリンフィードバック」として知られる現象）です。 転じて、これは 上げる 特にインスリン抵抗性患者では、インスリンレベルが長期化する可能性があり、PI3K�mTORが再活性化されます。 シグナル伝達 in 腫瘍したがって、PI3K阻害剤の利点が大幅に制限されます。 KD は、これらの薬剤に反応するインスリンフィードバックの防止に非常に効果的であり、マウスにおける抗がん活性を強力に改善することが示されました。 最後に、マウス腫瘍誘発性悪液質モデル (MAC16 腫瘍) の研究によれば、KD は癌患者の脂肪および非脂肪体重の減少を防ぐのに役立つ可能性があります 85。

CR は、遺伝子マウス癌モデル、自然発生腫瘍形成マウスモデル、発癌物質誘発癌マウスモデル、およびサルにおける腫瘍形成を減少させました91,92,97,98,101,102,104、106,108,109,136、138、57、6、139、15、XNUMX、XNUMX、XNUMX、XNUMX、XNUMX。 対照的に、ある研究では、中年以降の CR により、CXNUMXBl/XNUMX マウスにおける形質細胞腫瘍の発生率が実際に増加することが判明しました XNUMX。 しかし、同じ研究では、CR は最長寿命を約 XNUMX% 延長し、観察された癌発生率の増加は、CR を受けたマウスの寿命が延びたことに起因すると考えられます。 腫瘍を有する CRを受けたマウスが死亡し、死亡したマウスの割合は 腫瘍を有する CRを受けて死亡したマウス。 したがって、著者らは、CR はおそらく既存のリンパ系癌の促進および/または進行を遅らせると結論付けました。 げっ歯類のがんを予防する能力という観点から、慢性 CR と間欠的 CR を比較したメタ分析では、間欠的 CR は遺伝子操作されたマウスモデルではより効果的であるが、化学的に誘発されたラットモデルでは効果が低いと結論づけられました90。 CR が遅いことが示されました 腫瘍 卵巣がんや膵臓がん140,94、神経芽腫81など、さまざまながんマウスモデルにおけるマウスの成長および/または生存期間の延長を目的としています。

重要なことに、CR は、前立腺がんに対する抗 IGF1R 抗体 (ガニツマブ) の活性 141、神経芽腫細胞に対するシクロホスファミドの活性 135、HRAS-G12V 形質転換不死仔マウス腎臓上皮細胞の異種移植片におけるオートファジー阻害など、いくつかのがんモデルにおける抗がん治療の活性を改善しました 100。 しかし、抗がん療法と組み合わせたCRまたはKDは、絶食よりも効果が低いようです。 マウス研究では、絶食単独とは対照的に、CR 単独では皮下で増殖する GL26 マウス神経膠腫の増殖を抑制できず、また、短期絶食とは対照的に、CR は皮下 4T1 乳房腫瘍に対するシスプラチン活性を増加させないことが判明しました 51。 同じ研究では、絶食はドキソルビシンの忍容性を高めるのに CR や KD よりも実質的に効果的であることも証明されました 51。 絶食または口蹄疫、CR、および KD は重複に作用し、調整する可能性があります。 シグナル伝達 経路、絶食、または口蹄疫はおそらく、最長数日間の激しい急性期に、より劇的な形でそのようなメカニズムに影響を及ぼします。

その後、再給餌の段階に入る可能性があります。 賛成 生物全体の恒常性を回復するだけでなく、細菌の認識と除去を促進するメカニズムを活性化および活性化します。 腫瘍 そして健康な細胞を再生させます。 CR および KD は慢性的な介入であり、栄養感知経路を中程度に抑制することしかできず、場合によっては抗がん剤の効果を改善するために必要な特定の閾値に達することなく、大きな負担を課し、多くの場合進行性の体重減少を引き起こします。 がん患者における慢性的な食事療法としての CR と KD は実施が難しく、健康上のリスクを伴う可能性があります。 CR は、除脂肪体重の深刻な減少とステロイドホルモンの減少、そしておそらく免疫機能の減少につながる可能性があります142。 慢性KDも、それほど重度ではないものの同様の副作用と関連しています143。 したがって、定期的な絶食と 5 日未満の口蹄疫サイクルを標準治療と併用すると、副作用を軽減しながらがん治療を改善できる可能性が高くなります。 特に、周期的な口蹄疫と慢性的なKDの組み合わせの影響を研究することが重要になるだろう。 & 標準治療、特に神経膠腫などの悪性度の高いがんの治療に使用されます。

がん予防における断食と口蹄疫

疫学研究や、サルを含む動物 108,109,144、115、6,8,9,15 およびヒトを対象とした研究は、慢性 CR および定期的な絶食および/または口蹄疫がヒトのがん予防効果を有する可能性があるという考えを裏付けています。 それにもかかわらず、コンプライアンスの問題や副作用の可能性があるため、CR を一般の人に実施することはほとんどできません XNUMX。 したがって、科学的根拠に基づいた、好む（または避けるべき）食品の推奨事項や、がんのリスクを軽減するためのライフスタイルの推奨事項が確立されつつあるXNUMX、XNUMX、XNUMX、XNUMXが、現在の目標は、忍容性の高い、定期的な食品を特定し、場合によっては標準化することです。副作用が少ない、またはまったくない食事療法を開発し、臨床研究でそのがん予防効果を評価します。

前述したように、FMD サイクルは IGF1 とグルコースの下方制御、および IGFBP1 とケトン体の上方制御を引き起こします。これは、絶食自体によって引き起こされる変化と同様の変化であり、絶食反応のバイオマーカーです 22。 C57Bl/6 マウス（自然発生）の場合 腫瘍、主にリンパ腫、加齢に伴い）中年期からこのような口蹄疫を月に4回70日間40日間与え、口蹄疫サイクル間の期間に自由食を与えたところ、新生物の発生率は対照群のマウスの約43％から減少した。口蹄疫グループのマウスでは食餌量が約 22% に減少しました (全体で 3% 減少)XNUMX。 さらに、口蹄疫は新生物関連死の発生を XNUMX か月以上延期し、複数の異常病変を有する動物の数は、対照群では口蹄疫マウスよりも XNUMX 倍以上多かった。 腫瘍 FMD マウスでは攻撃性が低く、良性でした。

中年マウスを対象に合計4か月間隔日絶食を行った以前の研究でも、断食によりリンパ腫の発生率が33％（対照マウス）から0％（絶食マウス）に減少したことがわかった。動物）145、ただし、研究期間が短いため、この絶食療法が食欲不振を予防したのか、単に遅らせただけなのかは不明です。 腫瘍 発症。 さらに、隔日絶食では月に 15 日間の完全な水だけの絶食が課せられますが、上記の口蹄疫実験では、マウスは月に 8 日間のみ限られた量の食物を提供する食餌を与えられました。 ヒトでは、月に3回5日間のFMDを1サイクル行うと、腹部肥満と炎症マーカー、さらにこれらのマーカーのレベルが上昇している被験者のIGF62とグルコースレベルが低下することが示されており、マウスで示されているのと同様に、FMDの定期的な使用がヒトの肥満関連がんや炎症関連がんだけでなく、その他のがんの予防効果がある可能性があることを示している22。

したがって、前臨床研究の有望な結果は、口蹄疫の危険因子に対する影響に関する臨床データと組み合わされて、 加齢に伴う がんなどの病気62は、がんやその他の病気を予防するための効果的なツールとして、今後の口蹄疫のランダム化研究を支援するものである。 加齢に伴う 人間の慢性疾患。

腫瘍学における臨床応用性

化学療法を受けている患者における絶食と口蹄疫に関する 52,53,58,61 つの実現可能性研究が、本日現在発表されています 10、140、56、58。 乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、肺がん、食道がんなどのさまざまな種類のがんと診断され、化学療法前に最長 13 時間、および/または化学療法後に最長 2 時間自主的に絶食した患者 2 人の一連の症例では、重大な副作用は引き起こされませんでした。空腹感や立ちくらみ以外にも、断食そのものによる症状が報告されています24。 絶食の有無にかかわらず化学療法を受けた患者（52人）は、絶食中の疲労、脱力感、胃腸の有害事象が大幅に減少したと報告した。 さらに、がんの進行を評価できた患者では、絶食は化学療法による腫瘍体積または腫瘍マーカーの減少を妨げませんでした。 別の研究では、HERXNUMX（ERBBXNUMXとしても知られる）陰性で、ネオアジュバントのタキソテール、アドリアマイシン、シクロホスファミド（TAC）化学療法を受けているステージII/IIIの乳がんの女性XNUMX人が、化学療法の開始前後XNUMX時間、絶食（水のみ）または無作為に割り付けられた。標準ガイドラインに従った栄養補給XNUMX。

短期間の絶食は忍容性が高く、化学療法後 7 日目の赤血球および血小板の平均数の低下が減少しました。 興味深いことに、この研究では、化学療法後 2 分で絶食していない患者の白血球の α-H30AX (DNA 損傷のマーカー) レベルが増加しましたが、絶食した患者では増加しませんでした。 プラチナベースの化学療法を受けている患者における絶食の用量漸増では、20人の患者（尿路上皮がん、卵巣がん、または乳がんのいずれかの治療を主に受けていた）が無作為に24時間、48時間、または72時間の絶食（化学療法前48時間と化学療法後24時間に分けられる）に割り付けられた53。 実現可能性基準（各コホートの200人の被験者のうちXNUMX人以上が、過剰な毒性を伴わずに絶食期間中にXNUMX日当たりXNUMXkcalを消費すると定義される）は満たされた。 絶食関連の毒性 いつもグレードだった 2 以下、最も一般的なのは疲労、頭痛です & めまい。 前回の研究と同様に、この小規模試験でも、少なくとも48時間絶食した被験者の白血球におけるDNA損傷の減少（コメットアッセイで検出）（24時間のみ絶食した被験者と比較して）を検出できた。 さらに、3 時間および 4 時間絶食した患者では、48 時間のみ絶食した患者と比較して、グレード 72 またはグレード 24 の好中球減少症が減少するという有意ではない傾向も記録されました。

ごく最近、合計 34 人の乳がんまたは卵巣がん患者を対象に、生活の質および化学療法の副作用に対する口蹄疫の影響を評価するランダム化クロスオーバー臨床試験が実施されました61。 口蹄疫の構成要素は次のとおりです。 毎日 主にジュースやスープによるカロリー摂取量が 400kcal 未満で、化学療法開始の 36 ～ 48 時間前に開始し、化学療法終了後 24 時間まで続きます。 この研究では、口蹄疫は化学療法による生活の質の低下を防ぎ、疲労も軽減しました。 繰り返しますが、口蹄疫の重篤な有害事象は報告されていません。 化学療法または他のタイプの積極的治療と組み合わせた口蹄疫に関する他のいくつかの臨床試験が現在米国および欧州の病院で主に乳がんまたは前立腺がんと診断された患者を対象に進行中である63,65-68。 これらは、口蹄疫の安全性と実現可能性を評価するための片群臨床研究、または化学療法の毒性に対する口蹄疫の影響または化学療法自体中の患者の生活の質に焦点を当てたランダム化臨床研究のいずれかです。 これらの研究には合計で 300 名を超える患者が登録されており、最初の結果は 2019 年に得られる予定です。

クリニックの課題

腫瘍学における定期的な絶食や口蹄疫の研究には、特にこの種の食事療法が栄養失調、サルコペニア、 & 素因のある患者または虚弱な患者（例えば、化学療法の結果として食欲不振を発症した患者）における悪液質18,19、3。 しかし、現在発表されている絶食と化学療法を組み合わせた臨床研究では、重度（グレード18,19,146以上）の体重減少や​​栄養失調の例は報告されておらず、断食中に体重減少を経験した患者は通常、断食前に体重が回復している。次のサイクルでは検出可能な害はありません。 それにもかかわらず、ゴールドスタンダードアプローチ150-XNUMXを用いた定期的な食欲不振と栄養状態の評価がこれらの研究の不可欠な部分であるべきであり、絶食および/または口蹄疫を受けている患者のその後の栄養障害は迅速に修正されることを推奨します。

結論

定期的な絶食または口蹄疫は、化学放射線療法および TKI を増強し、抗がん免疫を誘発する能力を含む、マウスがんモデルにおいて強力な抗がん効果を一貫して示します。 口蹄疫サイクルは、患者が口蹄疫期間中に定期的に食物を摂取し、サイクル間で通常の食事を維持することができ、深刻な体重減少や​​免疫系や内分泌系への悪影響を引き起こす可能性がないため、慢性的な食事療法よりも実行可能です。 特に、独立した治療法として、定期的な絶食または口蹄疫サイクルは、おそらく確立された腫瘍に対して限られた効果しか示さないでしょう。 実際、マウスでは、絶食または口蹄疫は化学療法と同様に多くのがんの進行に影響を及ぼしますが、単独では、がんのない生存をもたらす抗がん剤との併用で得られる効果に匹敵することはほとんどありません11,59。 したがって、マウスモデル11,59で示唆されているように、患者の無癌生存を促進する最も高い可能性を秘めているのは、定期的な口蹄疫サイクルと標準治療の組み合わせであると我々は提案する3（図XNUMX）。

この組み合わせは、いくつかの理由で特に強力である可能性があります。まず、抗がん剤やその他の治療法は効果的ですが、がん細胞が生存につながる代替代謝戦略を採用するため、一部の患者は反応しません。 これらの代替代謝モードは、グルコース、特定のアミノ酸、ホルモン、成長因子の欠乏や変化、さらには細胞死につながるその他の未知の経路の欠乏や変化のため、絶食または口蹄疫条件下では維持することがはるかに困難になります。 第二に、絶食または口蹄疫は耐性獲得を防止または軽減する可能性があります。 第三に、絶食または口蹄疫は、さまざまな抗がん剤によって引き起こされる副作用から正常な細胞や臓器を保護します。 実現可能性、安全性、有効性の前臨床および臨床証拠に基づいて（IGF1、内臓脂肪の減少） & 心臓血管の危険因子など）、口蹄疫はがん予防において研究される実行可能な食事アプローチとしても考えられています。 今後の重要な課題は、それらを特定することです 腫瘍 断食や口蹄疫から恩恵を受けるのに最適な候補者です。 断食や口蹄疫に対する反応性が明らかに低い癌の種類であっても、耐性のメカニズムを特定し、その耐性を回復できる薬剤で介入することはまだ可能である可能性があります。 逆に、他の種類の食事療法、特に高カロリーの食事療法では、症状を悪化させたり抑制できなかったりする可能性があるため、より注意が必要です。 成長 特定のがんの場合。 たとえば、KD が増加します。 成長 マウスにおける変異 BRAF を有する黒色腫モデルの研究 123 と、マウス AML モデルにおける疾患の進行を促進することも報告されました 72。

さらに、口蹄疫はその効力が非常に強いため、作用機序を理解した上で適用することが不可欠です。 間違って適用された場合 マイナスの影響が生じる可能性があります。 たとえば、ラットを絶食させ、再給餌前に強力な発がん物質で治療すると、肝臓や結腸に異常な病巣が増殖する結果となった。 & 絶食していないラットと比較した場合の直腸151,152。 この効果に関与するメカニズムは理解されておらず、これらの病巣が原因ではない可能性もありますが、 腫瘍、これらの研究は、絶食後の再摂取中に存在する再成長シグナルと化学療法などの高濃度の有毒薬物の併用を避けるために、化学療法治療と通常の食事への復帰との間の最低24～48時間の期間が重要であることを示唆しています。 化学療法を受けている患者における絶食または口蹄疫の臨床研究は、その実現可能性と全体的な安全性を裏付けています52,53,58,61、34、61、XNUMX。 XNUMX 人の患者を登録した小規模なランダム化試験では、FMD は患者の化学療法中の生活の質を維持し、疲労を軽減するのに役立ちましたXNUMX。 さらに、予備データは、絶食または口蹄疫を軽減する可能性を示唆しています。 化学療法誘発 患者の健康な細胞における DNA 損傷 52,53。

がん患者を対象とした進行中の口蹄疫の臨床研究 63,65-68 は、従来の抗がん剤と組み合わせて定期的に口蹄疫を処方することが後者の耐容性と活動性の改善に役立つかどうかについて、より確かな答えを提供するでしょう。 口蹄疫はすべての患者のがん治療の副作用を軽減するのに効果があるわけではなく、すべての治療の有効性を改善するのにも効果がないことを考慮することが重要です。しかし、口蹄疫は少なくとも一部の患者に対しては効果を発揮する大きな可能性を秘めています。大部分の患者と薬剤に適用されます。 虚弱または栄養失調の患者、または栄養失調のリスクのある患者は、絶食または口蹄疫の臨床研究に登録されるべきではなく、臨床試験全体を通じて患者の栄養状態と食欲不振を注意深く監視する必要があります。 適切な タンパク質、必須脂肪酸、ビタミンの摂取 & 可能であれば、筋肉の増加を目的とした軽いおよび/または中程度の身体活動とミネラルを組み合わせます。 質量 患者が健康的な除脂肪体重を維持するには、絶食サイクルまたは口蹄疫サイクルの間に適用する必要があります18,19。 この多様な食事アプローチは、絶食や口蹄疫の利点を最大限に引き出すと同時に、患者を栄養失調から守ります。

参照：